SUMO蛋白是一類泛素樣蛋白，通過類似于泛素化的生化機制（稱為SUMO化）共價修飾其他蛋白質，從而調控細胞內多種生物學過程，在感染、自身免疫和癌癥的免疫調控中起重要作用。SUMO修飾主要發(fā)生在細胞核內，通過改變轉錄因子和染色質重塑復合物的活性來調控基因表達。近年來，SUMO修飾抑制作為癌癥免疫治療方法的臨床試驗表明，SUMO修飾具有重要的免疫調節(jié)作用。

SUMO 修飾系統(tǒng)

1、The SUMO paralogues——SUMO旁系同源物

人類細胞表達四種SUMO旁系同源物（SUMO1、SUMO2、SUMO3和SUMO4），它們由相同的E1 和E2酶催化與細胞內其他蛋白質的結合。值得注意的是，SUMO2和SUMO3序列高度相似，而SUMO1與它們的相似度較低，且SUMO1不具備形成多聚SUMO鏈的能力；而SUMO4主要在免疫細胞中表達，其基因多態(tài)性與1型糖尿病的易感性相關。

2、Sumoylation enzymes——SUMO修飾酶

SUMO修飾由單一的E1活化酶（SAE1/UBA2異二聚體）和E2結合酶（Ubc9）催化，但有超過20種不同的E3連接酶參與。常見的SUMO E3連接酶包括PIAS家族蛋白和TRIM家族成員，它們通過不同的機制促進SUMO與靶蛋白的結合。

3、Desumoylation enzymes——去SUMO修飾酶

哺乳動物有六種去SUMO修飾酶（SENP1-7），它們負責去除SUMO修飾以調節(jié)SUMO修飾的動態(tài)過程。不同的SENP對不同類型的SUMO修飾具有特異性，例如SENP3和SENP5特異性催化SUMO2和SUMO3的成熟和去修飾。

4、Immune insights from pharmacological inhibition of sumoylation——SUMO修飾抑制的免疫學見解

總體而言，SUMO修飾抑制劑的研發(fā)揭示了SUMO修飾在免疫反應調控中的關鍵作用，包括干擾素反應和T細胞反應的調控。例如，抑制SUMO修飾可增強樹突狀細胞成熟并賦予對病毒感染的抵抗力，同時增強T細胞啟動。此外，抑制SUMO修飾可誘導I型干擾素的產生，并協(xié)同脂多糖刺激促進IFNβ的產生。

SUMO修飾對先天免疫反應的調控

1、The non-canonical mechanism of inducing IFNβ expression——誘導IFNβ表達的非經典機制

首先，抑制SUMO修飾通過去除IFNB1遠端增強子上的抑制標記來誘導IFNB1的表達，這是一種不同于已知I型干擾素誘導劑的機制。其次，SETDB1和TRIM28的SUMO修飾對于它們結合染色質和介導基因沉默至關重要，抑制SUMO修飾會導致SETDB1從異染色質區(qū)域移除。因此，這種非經典機制解釋了SUMO修飾抑制與TLR激動劑在驅動IFNB1表達中的協(xié)同作用。

2、Other mechanisms that increase IFNβ expression following sumoylation inhibition——SUMO修飾抑制后增加IFNβ表達的其他機制

一方面，抑制SUMO修飾可能通過誘導內源性逆轉錄病毒的表達來增加IFNβ的產生，這些逆轉錄病毒可以產生病毒模擬效應，從而在免疫細胞中誘導干擾素表達。另一方面，SUMO修飾還可能通過調節(jié)IFNB1 mRNA的m6A修飾來影響其穩(wěn)定性，因為m6A修飾會降低IFNB1 mRNA的穩(wěn)定性。此外，參與m6A修飾的酶和m6A閱讀器都是SUMO修飾的底物，抑制SUMO修飾可能會影響IFNB1 mRNA的m6A修飾。

3、Modification of RNA-sensing receptors in the antiviral response——抗病毒反應中RNA感知受體的修飾

具體來說，細胞質RNA感知蛋白RIG-I和MDA5是SUMO修飾的底物，SUMO修飾抑制了它們的泛素化和隨后的蛋白酶體降解。因此，在病毒感染后期，RIG-I和MDA5被去SUMO修飾，導致它們的泛素化和降解，從而調節(jié)先天免疫反應的開始和結束。

4、Regulation of retroviral infection by sumoylation——SUMO 修飾對逆轉錄病毒感染的調控

TRIM5α是逆轉錄病毒復制的限制因子，其SUMO修飾不影響病毒感染，但其SIM導致TRIM5α在樹突狀細胞中被隔離在細胞核中，從而抑制其活性。抑制SUMO修飾可誘導TRIM5α在細胞質中的定位，從而阻斷細胞質中的逆轉錄病毒。

5、Macrophage polarization and sumoylation——巨噬細胞極化和SUMO修飾

一方面，KLF4是巨噬細胞極化的關鍵轉錄因子，其SUMO修飾促進巨噬細胞向M2樣表型極化，而去SUMO修飾酶SENP1的去除則促進巨噬細胞向M2樣表型極化。另一方面，抑制SUMO修飾可促進巨噬細胞向M1樣表型極化，并促進其產生炎癥細胞因子。

6、Modification of IRFs by sumoylation——SUMO修飾對IRFs的修飾

具體來說，IRF1、IRF3、IRF4和IRF7都是SUMO修飾的底物，SUMO修飾抑制了它們的轉錄活性。抑制IRF4的SUMO修飾可防止其在調節(jié)性T細胞中的降解。

7、Regulation of AP1 through nuclear receptor trans-repression pathways——通過核受體反式抑制通路對AP1的調控

SUMO修飾通過使NCoR-HDAC3復合體介導的AP1依賴性轉錄抑制成為可能，從而參與TLR2和TLR4靶基因的抑制。在癌癥細胞中，AP1的SUMO修飾抑制了其活性，但在免疫細胞中的作用尚未見報道。

8、Regulation of NF-κB-dependent transcription——NF-κB依賴性轉錄的調控

SUMO修飾通過TLR信號通路參與NF-κB依賴性轉錄的調控，類似于抑制AP1的機制，核受體介導的轉錄抑制也參與其中。SUMO修飾通過將PPAR靶向NCoR-HDAC3復合體到炎癥基因啟動子上來阻止核心抑制復合體的移除，從而抑制基因激活。SUMO修飾還參與調節(jié)TLR信號通路中NF-κB激活的上游步驟，例如通過抑制TAB2的SUMO修飾來阻斷TRAF6-TAB2-TAK1復合體的形成。

9、Regulation of STAT1 through direct and indirect effects——通過直接和間接效應調控STAT1

STAT1在三個位點被SUMO修飾，包括與磷酸化位點相鄰的Lys703，SUMO修飾通過抑制STAT1磷酸化來抑制I型干擾素信號傳導。在星形膠質細胞中，SUMO修飾通過與STAT1形成抑制性復合體來抑制IFN依賴性信號傳導，并抑制STAT1介導的轉錄。

圖2 SUMO化與先天免疫感應調控

T細胞調控的SUMO修飾

圖3 SUMO化對細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞的調控

1、NFATc1 sumoylation——NFATc1的SUMO修飾

NFATc1的SUMO修飾誘導其與組蛋白去乙?；赶嗷プ饔茫瑢е氯旧|失活，并抑制NFATc1介導的IL2表達激活。然而，抑制NFATc1的SUMO修飾可增加IL-2的產生，并促進調節(jié)性T細胞的擴增，從而抵消IL-17和IFN的表達并誘導免疫耐受。因此，抑制NFATc1的SUMO修飾在實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型和移植物抗宿主病模型中均表現(xiàn)出改善疾病的效果。

2、MHC-I expression in tumour cells——腫瘤細胞中的MHC-I表達

抑制SUMO修飾可通過多種機制增加腫瘤細胞上的MHC-I表達，例如減少MYC依賴性轉錄，誘導內源性逆轉錄病毒表達，以及誘導腫瘤微環(huán)境中的干擾素產生。抑制SUMO修飾誘導的內源性逆轉錄病毒表達還可以作為新抗原，并結合增加的MHC-I表達，進一步增強CD8+ T細胞反應。

3、MAF in CD4+ T cells——CD4+ T細胞中的MAF

MAF是SUMO修飾的靶標，在調節(jié)CD4+ T細胞中起重要作用，抑制MAF的SUMO修飾可增強IL-21和IFN的表達。MAF的SUMO修飾還抑制了TH2細胞中IL-4的表達，并影響T細胞向胰腺胰島的浸潤。

4、Regulatory T cells——調節(jié)性T細胞

抑制SUMO修飾會導致自身免疫表型，類似于Foxp3缺失的動物，這表明SUMO修飾對調節(jié)性T細胞的功能至關重要。抑制SUMO修飾會降低調節(jié)性T細胞上許多抑制性受體的表達，包括CTLA4、ICOS、CD44、PD-1和LAG3。抑制SUMO修飾會削弱mTOR信號傳導，并影響調節(jié)性T細胞的穩(wěn)態(tài)和增殖。

5、RORγt in TH17 cells——TH17細胞中的RORγt

RORγt的SUMO修飾對于TH17細胞的分化至關重要，抑制RORγt的SUMO修飾會損害TH17細胞的分化，并使小鼠對TH17細胞介導的EAE產生抵抗力。抑制SUMO修飾會干擾TH17細胞功能，從而減少自身免疫，這表明抑制SUMO修飾可能是治療多發(fā)性硬化癥等疾病的新方法。

圖4 SUMO化對調節(jié)性T細胞和TH17細胞的調控及其對癌癥和自身免疫的影響

自身免疫性疾病中的SUMO修飾

1、Multiple sclerosis——多發(fā)性硬化癥

研究表明，抑制SUMO修飾在多發(fā)性硬化癥的小鼠模型中顯示出減少自身免疫反應和促進髓鞘蛋白產生的效果。此外，抑制SUMO修飾可增加少突膠質細胞前體細胞中MBP的表達，并促進脫髓鞘區(qū)域的再髓鞘化，可增加SOX10和MYRF的表達，這些轉錄因子激活MBP的表達，這可能是再髓鞘化增加的原因。

2、Inflammatory bowel disease——炎癥性腸病

抑制SUMO修飾在三種小鼠模型中均顯示出改善炎癥性腸病的效果，并顯示出減少疾病進展為敗血癥的潛力；此外，炎癥性腸病患者的結腸活檢和小鼠結腸炎模型中的腸道組織均顯示SUMO2和SUMO3表達增加。

3、Rheumatoid arthritis——類風濕性關節(jié)炎

類風濕性關節(jié)炎中，SUMO活性的增加與成纖維樣滑膜細胞(FLS)對軟骨侵襲的增加有關，這促進了軟骨的降解、關節(jié)炎癥和關節(jié)損傷。

SUMO1的上調與FLS細胞對FAS誘導的凋亡的抵抗性有關，因為它與PML蛋白結合并增加DAXX轉錄抑制蛋白的募集。而激活去SUMO修飾酶（例如SENP1）有助于關節(jié)保護，因為它可以逆轉DAXX介導的抗凋亡表型，并下調MMP-1的表達。

靶向SUMO修飾進行癌癥免疫治療

1、Induction of IFN-I response by sumoylation inhibition——通過抑制SUMO修飾誘導I型干擾素反應

Subasumstat是目前唯一用于人類的SUMO抑制劑，幾項針對癌癥的I期和II期臨床試驗已證明其初步療效和可接受的安全性。例如，在I期劑量遞增試驗中，Subasumstat治療降低了循環(huán)白細胞中全局SUMO2和SUMO3修飾，并上調了血液中的干擾素誘導性趨化因子CXCL10和CCL2。此外，Subasumstat治療誘導了I型干擾素依賴性樹突狀細胞激活，并增加了小鼠腫瘤模型和疫苗模型中的抗原交叉呈遞和T細胞啟動。

2、Combination with tumour-targeting antibodies——與腫瘤靶向抗體聯(lián)合使用

Subasumstat與其他免疫療法的聯(lián)合使用已在臨床試驗中進行測試，例如與腫瘤靶向抗體聯(lián)合使用，以增強抗體介導的腫瘤殺傷效果。在頭頸部癌癥患者的0期試驗中，Subasumstat與西妥昔單抗或avelumab聯(lián)合使用可增強和延長I型干擾素信號傳導。在CD20+淋巴瘤中，Subasumstat與利妥昔單抗協(xié)同作用，通過放大的I型干擾素介導的M1樣巨噬細胞極化和NK細胞激活，增強了對外周血淋巴瘤細胞的細胞毒性。

3、Combination with immune checkpoint inhibitors——與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用

在Ib期臨床試驗中，Subasumstat與pembrolizumab（一種PD-1抑制劑）聯(lián)合使用在微衛(wèi)星穩(wěn)定的結直腸癌（CRC）和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中均顯示出腫瘤消退。Subasumstat增加了T細胞對TCR參與的激活，并減少了Treg細胞的分化，增強了CD4+ 和CD8+ T細胞的干擾素分泌。

4、Preclinical studies that could underpin future clinical trials——為未來臨床試驗提供支持的臨床前研究

在急性髓性白血病（AML）中，Subasumstat與5-氮雜胞苷聯(lián)合使用可誘導AML細胞分泌I型干擾素，并表達NK受體配體（MICA和MICB）和粘附蛋白（ICAM1）。Subasumstat還通過增加NK細胞脫顆粒能力和炎癥細胞因子分泌來增加NK細胞介導的殺傷。在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，Subasumstat直接作用于腫瘤細胞以發(fā)揮凋亡作用，并使耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細胞系恢復對蛋白酶體抑制劑的敏感性。

結論與未來展望

首先，臨床試驗中觀察到的SUMO E1抑制的免疫調節(jié)效應確立了SUMO修飾在調節(jié)免疫中的重要作用。其次，抑制SUMO修飾在癌癥中的免疫效應預示著與其他免疫療法的協(xié)同作用，例如與抗PD-1和抗CD20療法。此外，抑制SUMO修飾可誘導細胞毒性T細胞浸潤到腫瘤中，減少Treg細胞數(shù)量，增強效應功能，并可能改善T細胞耗竭。同時，抑制SUMO修飾的免疫調節(jié)效應表明其可以與癌癥靶向治療相結合，例如與MEK抑制劑、放射治療和抗體-藥物偶聯(lián)物聯(lián)合使用。最后，抑制SUMO修飾還顯示出治療炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥和類風濕性關節(jié)炎的潛力，盡管這些發(fā)現(xiàn)仍需在人類臨床試驗中驗證。