O-GlcNAc糖基化修飾是一種在蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸殘基上添加單個N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）的修飾方式，這種修飾在細胞質和細胞核中普遍存在，是O-GlcNAc轉移酶和O-GlcNAc水解酶介導的動態(tài)可逆性修飾。它對細胞的代謝、信號傳導、基因表達調控以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著關鍵角色。近年來，O-GlcNAc糖基化修飾已成為國家自然科學基金（國自然）研究的熱點之一，吸引了眾多科研人員的關注和投入。
研究表明，催化O-GlcNAc的酶—OGT作為能量和應激感受器，感受環(huán)境信號變化激活O-GlcNAc修飾，產生下游影響，從而增強機體的抵抗力，與多種疾病如腫瘤、神經退行性疾病、代謝性疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關。
圖1 O-GlcNAc的生物合成途徑和細胞內修飾[1]
2024年5月22日，南京大學化學化工學院、國家蛋白質科學中心（北京）、南京大學附屬鼓樓醫(yī)院消化內科聯(lián)合在《ACS Central Science》（IF=12.7）上發(fā)表“O-GlcNAcylation Facilitates the Interaction between Keratin 18 and Isocitrate Dehydrogenases and Potentially Influencing Cholangiocarcinoma Progression”的研究論文。基于完整糖肽組學鑒定方法，對膽管癌及膽管上皮細胞中O-GlcNAc修飾的完整糖肽進行了組學鑒定及差異分析，揭示了K18蛋白Ser30位點的O-GlcNAc修飾可能通過促進K18-IDH的相互作用，進而調節(jié)膽管癌細胞的TCA循環(huán)，最終影響膽管癌的進展。這些發(fā)現為K18在膽管癌中的作用提供了新的機制見解，并提示了通過靶向K18O-GlcNAc修飾治療膽管癌的策略的潛在價值。
圖2 基于Click-iG策略對膽管癌及膽管上皮細胞中蛋白質O-GlcNAc修飾的組學鑒定
2023年4月10日，美國佐治亞大學復合碳水化合物研究中心研究團隊在《Alzheimers & Dementia》（IF=13）上發(fā)表“Low glucose induced Alzheimer’s disease-like biochemical changes in human induced pluripotent stem cell-derived neurons is due to dysregulated O-GlcNAcylation”的研究論文。研究揭示了O-GlcNAc的失調，部分是通過線粒體功能障礙，導致了散發(fā)性阿爾茲海默癥（sAD）樣變化的發(fā)生，證明了抑制O-GlcNAc在緩解AD樣生化變化方面的治療潛力。表明了O-GlcNAc的失調可能是低代謝和sAD樣改變之間的直接分子聯(lián)系。
圖3 在低糖處理下，失調的O-GlcNAc糖基化在誘導AD樣生化變化中起重要作用
2019年6月30日，日本滋賀醫(yī)科大學醫(yī)學系團隊在《Journal of the American Society of Nephrology》（IF=10.3）上發(fā)表“Protein O-GlcNAcylation is Essential for the Maintenance of Renal Energy Homeostasis and Function via Lipolysis during Fasting and Diabetes”的研究論文。該研究發(fā)現，蛋白質O-GlcNAcylation（一種細胞內營養(yǎng)感應系統(tǒng)）對于腎臟在長時間禁食期間的脂肪分解和ATP產生至關重要。法尼索X受體（FXR）-羧酸酯酶1（CES1）通路可能參與維持腎臟脂質代謝，并受O-GlcNA糖基化修飾調控。這些發(fā)現表明，通過調節(jié)腎臟脂肪分解機制來克服長時間禁食的影響，可能代表了一種治療糖尿病腎病的新方法。
圖4 O-GlcNAcylation-FXR-CES1軸是維持脂肪分解介導的ATP產生以及PTEC在長期禁食和糖尿病期間后續(xù)細胞存活和功能的關鍵
2021年2月17日，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院心臟病學系研究團隊在《Circulation》（IF=35.5）上發(fā)表“Excessive O-GlcNAcylation Causes Heart Failure and Sudden Death”的研究論文。該研究中發(fā)現，心肌中O-GlcNAc糖基化可能不依賴于病理性應激反應；過量的O-GlcNAc糖基化可導致心肌病，這可能是由于線粒體能量代謝受到阻斷，而增加OGA活性和降低O-GlcNAc糖基化水平可能緩解心力衰竭和心肌病。表明，降低心肌中過量的O-GlcNAc糖基化可能有助于心力衰竭的治療，且O-GlcNAc糖基化有望成為新的治療心肌病的靶點，對臨床應用具有重要意義。
圖5 OGA過表達降低O-GlcNAc糖基化水平以及改善心肌肥大和心力衰竭
2023年2月10日，重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院傳染病科病毒性肝炎研究所團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》 （IF=40.8）上發(fā)表“O-GlcNAcylation of YTHDF2 promotes HBV-related hepatocellular carcinoma progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”的研究論文。該研究發(fā)現乙型肝炎病毒（HBV）感染后YTHDF2 O-GlcNAcylation顯著增加。O-GlcNAc轉移酶(OGT)介導的YTHDF2在Ser263上的O-GlcNAc糖基化通過抑制其泛素化來增強其蛋白質穩(wěn)定性和致癌活性。從機制上講，YTHDF2促進了攜帶m6A修飾的微型染色體維持蛋白2/5(MCM2和MCM5)mRNA的穩(wěn)定性，從而促進細胞周期進展和HBV相關的肝細胞癌（HCC）腫瘤發(fā)生。此外，OGT抑制劑OSMI靶向YTHDF2 O-GlcNAc糖基化可顯著抑制HCC進展。該研究結果揭示了YTHDF2的新調控機制，并強調了YTHDF2 O-GlcNAc糖基化在RNA的m6A以及HCC進展中的重要作用，并有成為可能挖掘出抑制HBV感染引起的HCC進展新的治療靶點。
圖6 OGT介導YTHDF2在Ser263位點的O-GlcNAcylation
O-GlcNAc糖基化修飾的研究不僅有助于我們深入理解生命活動的分子機制，也為開發(fā)新的治療策略提供了可能。通過調節(jié)O-GlcNAc糖基化修飾的水平，為治療癌癥、糖尿病和神經退行性疾病等提供新的途徑
